よくわかるやさしい冬虫夏草ガイド
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冬虫夏草に関する論文紹介

ここでは冬虫夏草に関する学術論文を紹介します。抗腫瘍作用や抗酸化活性、抗菌活性など、サナギタケ冬虫夏草に含まれるコルジセピンが持つさまざまな作用を、論文をもとに解説します。

※このページで紹介している論文はヒトもしくはマウスを対象に試験を行ったものです。犬・猫にも同様の効果があるとは限りません。

抗腫瘍作用があると判明

コルジセピンによって誘導される癌細胞のアポトーシスと増殖阻害

コルジセピンによって誘導される癌細胞のアポトーシスと増殖阻害

コルジセピンは3-デオキシアデノシンであり、伝統的な漢方薬である真菌Cordyceps militarisの主要な機能成分である。コルジセピンによる癌細胞の阻害を調べた以前の研究は、それが細胞アポトーシスを促進するだけでなく、細胞増殖を制御することを同定した。さらに、A3アデノシン受容体に結合するコルジセピンによる細胞増殖の阻害、G蛋白質の活性化、cAMP形成の阻害、グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3β/β-カテニンの活性化の低下、サイクリンD1およびc-myc発現の抑制の分子機構が明らかにされている。コルジセピンによって細胞アポトーシスが誘導される最も重要なシグナル伝達経路は、カスパーゼ経路である。コルジセピンは、DR3受容体と結合し、その結果カスパーゼ-8/-3を活性化することによって、細胞アポトーシスを誘導する。まとめると、これらの研究は、コルジセピンが腫瘍細胞の増殖を制御するだけでなく、がん細胞のアポトーシスも誘導することができるため、コルジセピンが天然の医薬として使用され得ることを実証している。

出典:「コルジセピンによって誘導される癌細胞のアポトーシスと増殖阻害」上海スポーツ大学運動学部 ほか
http://pubmed.jukkou.com/report.php?id=7795d0e789347104e6726ce6cc8b9abb

この研究では、コルジセピンががん細胞の増殖を抑制するだけではなく、がん細胞のアポトーシス(自然死)を誘導することがわかりました。つまり、コルジセピンはがんの進行に対して抵抗する効果があると期待できるという証明になります。

コルジセピンは大腸癌細胞においてBax依存性アポトーシスを誘導する

コルジセピンは大腸癌細胞においてBax依存性アポトーシスを誘導する。

コルジセピン(3'-デオキシアデノシン)はヌクレオシドアデノシンの誘導体である。当初、真菌Cordycepsmilitarisから抽出されたコルジセピンは、ある種の癌細胞株に対して抗腫瘍活性を示すが、コルジセピンが大腸癌(CRC)に対抗する機序は依然としてあまり理解されていない。本研究の目的は、ヒト大腸癌に対するコルジセピンの基礎的機序を検討することであった。大腸癌に対するコルジセピンの分子メカニズムおよびアポトーシスの促進を調べるために、p53およびBcl-2様プロテイン4-ヌル(Bax-/-)大腸癌HCT116細胞株を用いた。コルジセピンで処理した細胞では、細胞生存率および細胞増殖が用量依存的に抑制された。コルジセピン処理によりHCT116細胞におけるアポトーシスが増加したが、フローサイトメティック解析により、アポトーシスはBax-/-HCT116細胞株では顕著に減少したが、p53-/-HCT116細胞株では減少しなかった。さらに、コルジセピン暴露により、Baxが細胞質からミトコンドリアへ移行し、続いてミトコンドリアからシトクロメックが放出された。本研究の結果から、コルジセピンは結腸癌細胞の増殖を阻害し、これは内因性Bax依存性ミトコンドリアアポトーシス経路を介していると考えられ、ヒト結腸癌に対するコルジセピンの分子機構が示唆された。これらの結果は、コルジセピンが結腸癌の予防のための新規薬剤としての可能性を示唆した。

出典:「コルジセピンは大腸癌細胞においてBax依存性アポトーシスを誘導する。」武漢大学中南病院医療科学研究センター ほか
http://pubmed.jukkou.com/report.php?id=dbde2f5049e55ed4b1a37dfd2bfb78b2

この研究では、コルジセピンが結腸癌細胞の増殖を阻害することがわかりました。具体的には癌細胞をアポトーシス(自然死)に導くBaxというタンパク質を介していると考えられ、結腸癌に対するコルジセピンの分子機構が示唆されています。

つまり、コルジセピンは結腸癌予防のための新規薬剤として有用な可能性を示しているのです。

コルジセピンはCdk-2をダウンレギュレートして細胞周期を阻害し、子宮頸癌細胞でROSを産生することによってアポトーシスを増加させる。In vitroおよびin silico試験

コルジセピンはCdk-2をダウンレギュレートして細胞周期を阻害し、子宮頸癌細胞でROSを産生することによってアポトーシスを増加させる。in vitroおよびin silico試験

コルジセピンは薬用キノコCordyceps由来の小分子であり、抗癌作用が報告されている。本研究では、子宮頸癌細胞に対するコルジセピンの作用をin vitroで検討した。結果は、コルジセピンの治療がSiHaおよびHela子宮頸癌細胞の増殖を制御し、それらのアポトーシスの速度を増加させ、細胞周期、特に伸長したS期を妨害することを示す。qPCRを用いて、抗アポトーシス蛋白質およびプロアポトーシス蛋白質の発現ならびに細胞周期蛋白質のmRNAレベルでの発現を調べたところ、コーディセピン処理による細胞周期蛋白質CDK-2、CYCLIN-A2およびCYCLIN-E1のダウンレギュレーションが認められたが、プロアポトーシス蛋白質または抗アポトーシス蛋白質の有意な変化は認められなかった。コルジセピン処理細胞における細胞内活性酸素種(ROS)レベルは有意に増加し、アポトーシスがROSによって誘導される可能性を示唆した。ウエスタンブロット法により、Cdk-2は有意に低下し、Cyclin-E1およびCyclin-A2はコルジセピンにより軽度に低下することが確認され、これが細胞周期の調節に関与していると考えられる。分子ドッキングシミュレーションは、Cdk-2に対するコルジセピンの高い結合親和性を示した。分子動力学シミュレーションにより、コルジセピン‐Cdk2複合体のドッキングしたポーズが10ns間結合ポケット内に留まることがさらに確認された。したがって、本研究は、コルジセピンが子宮頸癌細胞に対して有効であり、細胞周期タンパク質を介して細胞周期を調節すること、特にCdk-2をダウンレギュレートすること、およびROSを生成することによりアポトーシスを誘導することが、コルジセピンの抗癌活性のメカニズムの一つであることを示唆する。

出典:「コルジセピンはCdk-2をダウンレギュレートして細胞周期を阻害し、子宮頸癌細胞でROSを産生することによってアポトーシスを増加させる。in vitroおよびin silico試験」Dhaka Red-Green Research Center Molecular Cancer Biology Division of Division of Molecular Cancer Biology.バングラデシュ. ほか
http://pubmed.jukkou.com/report.php?id=0cb97d878db9ff073b0dd6ee144a6c53

この研究では、コルジセピンが子宮頸癌細胞に対して有用であることがわかります。とくに細胞周期(細胞が分裂して次の分裂が行われるまでの時間)を調節する酵素であるCDK-2の活性を低下させ、酸化ストレスを増加させることで、子宮頸癌細胞のアポトーシス(自然死)を誘導することが判明。コルジセピンの抗癌活性のメカニズムの1つということが示唆されました。

抗酸化活性や抗菌活性の作用を確認

コルディケプス・ミリタリス(L.)リンクフルーティングボディのキサンチンオキシダーゼ阻害活性、抗酸化活性および抗菌活性

コルディケプス・ミリタリス(L.)リンクフルーティングボディのキサンチンオキシダーゼ阻害活性、抗酸化活性および抗菌活性

背景:Cordyceps militarisは薬用キノコであり、東アジアでは民間薬として広く使用されている。本研究では、C. militarisのキサンチンオキシダーゼ(XO)阻害、抗酸化および抗菌特性に関与する成分の分離を行った。方法:この菌の水性残渣をメタノールで抽出し、次いでヘキサン、クロロホルム、酢酸エチルおよび水で分画した。酢酸エチル抽出物は最も高いXO阻害活性を有し、抗酸化活性はカラムクロマトグラフィーにより異なる画分に分離した。次いで、各画分を、抗高尿酸血症、抗酸化および抗細菌アッセイに供した。結果:その結果、CM8画分は最も強いXO阻害活性(最も低いIC)を示した。50:62.82μg/mL、続いてCM10(IC)50:68.04μg/mLおよびCM7(IC)50:86.78μg/mL)。XO阻害のレベルは抗酸化活性に比例した。抗菌試験では、CM9およびCM11画分は効果的な抗菌活性を示した(MIC値:それぞれ15⁻25 mg/mLおよび10⁻25 mg/mL)。ガスクロマトグラフィー‐質量分析(GC‐MS)分析の結果は、コルジセピンがCM8およびCM10画分の主成分であることを示した。結論。本研究から、C. militarisは高尿酸血症の治療に有益であることが明らかになったが、この薬用真菌から精製した化合物に関するin vivo試験が必要である。

出典:「コルディケプス・ミリタリス(L.)リンクフルーティングボディのキサンチンオキシダーゼ阻害活性、抗酸化活性および抗菌活性」広島大学国際開発協力大学院 ほか
http://pubmed.jukkou.com/report.php?id=3a6f70937e78cd93115c894969b0a4a1

この研究ではコルジセピンが抗酸化活性、抗菌活性作用を持つことがわかり、高尿酸血症の治療に有用であることが明らかになりました。次は、薬用真菌から精製した化合物に関する生体内試験の実施が期待されます。

免疫増強活性の作用を確認

冬虫夏草から抽出されるコルジセピンと多糖類とのシナジー効果による抗腫瘍性の促進

冬虫夏草から抽出されるコルジセピンと多糖類とのシナジー効果による抗腫瘍性の促進

冬虫夏草が生産するコルジセピンは抗腫瘍作用を示すことから、コルジセピンのアナログは、HIVなどの感染症や白血病などの治療薬として研究が進められている。一方、冬虫夏草が菌体内あるいは培養液内に生産する多糖類については、免疫賦活能力を有することが示唆されているが報告例は少なく、冬虫夏草が生産する多糖類の性質と抗腫瘍活性や免疫賦活活性などにっいては基礎的データが不足している。 このような背景から、本研究では冬虫夏草が生産する多糖類の性質を明らかにすること、これに基づいて免疫賦活作用と多糖類の性質との関係を明らかにすることを目的として検討を進めた。コルジセピンは振盪培養法ではほとんど生産されず、液体表面培養法のみで生産されたが、多糖については、いずれの培養でも菌体内多糖と菌体外多糖の両方に免疫賦活作用が確認できた。得られた多糖の構成糖と分子量を測定したところ、菌体内多糖、菌体外多糖ともにグルコース、マンノース、ガラクトースから構成されていた。菌体外多糖はマンノース約70%、グルコース5-10%、ガラクトース約20%で構成されていたが、菌体内多糖ではマンノースが40-50%に減少し、グルコースとガラクトースはそれぞれ15-25%、20-35%に増加していた。また、GPCによる分子量分布の測定では、菌体内多糖は菌体外多糖に比べて高分子量成分が多い分子量分布を持つていた。免疫賦活活性は菌体外多糖に比べて菌体内多糖のほうが高い値を示したことから、分子量が高い区分、グルコースの含有率の高い画分が高い免疫賦活作用を示すと考えられる。現在、多糖成分を分画し、構造と免疫賦活成分の関係を詳細に検討しているところである。

出典:「冬虫夏草から抽出されるコルジセピンと多糖類とのシナジー効果による抗腫瘍性の促進」櫻井 明彦 福井大学, 工学研究科, 准教授 ほか
https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-09F09303/09F093032009jisseki/

この研究では、コルジセピンの免疫賦活活性は菌体外多糖に比べて菌体内多糖のほうが高い値を示しており、分子量が高い区分、グルコースの含有率の高い区分が高い免疫賦活作用を示すと考えられます。

現在は多糖成分を分離させて、構造と免疫賦活成分の詳細な関係が検討されていますが、いずれにしてもコルジセピンには免疫増強活性の作用があることが示唆されています。

脂肪分解を誘導することが判明

Paecilomyces hepiali菌糸体の抽出物は、3T3-L1脂肪細胞において、ホルモン感受性リパーゼのPKA媒介性リン酸化およびペリリピンのERK媒介性ダウンレギュレーションを介して脂肪分解を誘導する

Paecilomyces hepiali菌糸体の抽出物は、3T3‐L1脂肪細胞において、ホルモン感受性リパーゼのPKA媒介性リン酸化およびペリリピンのERK媒介性ダウンレギュレーションを介して脂肪分解を誘導する。

背景:中国では何世紀にもわたってシネンシスは最も価値の高い生薬および強直食の一つとして用いられてきた。天然のC. sinensisから分離された真菌株であるPaecilomyces hepialiは、医療および健康食品におけるC. sinensisの代替として広く使用されている。P. hepialiは、トリグリセリド低下活性を含む様々な薬学的利点を有することが報告されている。しかし、脂肪細胞におけるトリグリセリド代謝に及ぼす影響は不明のままである。本研究の目的は、脂肪細胞脂肪分解に対するP. hepiali菌糸体の効果を評価し、基礎となる機序を明らかにすることであった。

方法:完全に分化した3T3‐L1脂肪細胞をPaecilomyces hepiali菌糸体(PHME)のメタノール抽出物で処理した。グリセロールアッセイキットおよびオイルレッドO染色を用いて、培地中に放出されたグリセロールおよび細胞内トリグリセリドの含量を脂肪分解の指標としてそれぞれ測定した。次に、脂肪分解調節に関与する主要リパーゼまたはキナーゼに対するPHMEの効果を調べた。脂肪トリグリセリドリパーゼ(ATGL)およびペリリピンのタンパク質発現、ならびにホルモン感受性リパーゼ(HSL)、AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)、およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)のリン酸化をウェスタンブロット法により測定した。さらに、PHMEの重要な成分であるヌクレオシドを高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて分析した。

結果:PHMEによる処理は、グリセロール放出の有意な増加をもたらし、それによって、完全に分化した脂肪細胞における細胞内トリグリセリド蓄積を減少させた。PHMEは、563および660のセリン残基におけるHSLの、プロテインキナーゼ(PK)Aを介したリン酸化をアップレギュレートした。一方、PHME処理は細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)のリン酸化もアップレギュレートし、ペリリピンのタンパク質レベルもダウンレギュレートした。PKA阻害剤H89で前処理すると、PHME誘発性脂肪分解およびHSLのリン酸化が鈍化した(Ser563および660)。さらに、ERK阻害剤PD98059による前処理は、PHMEによるグリセロール放出およびペリリピン発現のダウンレギュレーションを弱めた。HPLC分析では、PHMEにアデノシン、コルジセピン、ウリジンおよびベルニンが存在することが示された。

結論:著者らの結果は、PHMEが3T3‐L1脂肪細胞において脂肪分解を有意に誘導し、これは主にPKA経路を介したHSLの活性化およびERK経路の活性化を介したペリリピンのダウンレギュレーションによって媒介されることを示した。

出典:「Paecilomyces hepiali菌糸体の抽出物は、3T3‐L1脂肪細胞において、ホルモン感受性リパーゼのPKA媒介性リン酸化およびペリリピンのERK媒介性ダウンレギュレーションを介して脂肪分解を誘導する。」中国東大学生命科学研究科 ほか
http://pubmed.jukkou.com/report.php?id=338988d498cf319dc3a8c5c19f4ebb8e

この研究の結果、冬虫夏草菌糸体抽出物が3T3-L1脂肪細胞において脂肪分解を必然的に誘導していることがわかりました。これは主にホルモン感受性リパーゼの活性化と、脂肪滴関連タンパク質であるペリリピンの活性低下を促すことによる作用と考えられます。

抗血栓作用を確認

Cordyceps militaris由来のコルジセピン強化WIB-801CEのex vivo、およびin vivoでの抗血小板作用および抗血栓作用

Cordyceps militaris由来のコルジセピン強化WIB-801CEのex vivo、in vivo、およびin vitroでの抗血小板作用および抗血栓作用

背景:真菌属Cordycepsの種は、伝統的な漢方薬の補完代替医療として用いられており、その主要成分であるコルジセピンおよびコルジセピンに富むWIB-801CEは、in vitroで抗血小板作用を有することが知られている。しかし、内因性抗血小板作用および抗血栓作用も有するかどうかは不明である。本研究では、これらの疑問を解決するために、Cordyceps militaris-hyphaのエタノール抽出物であるコルジセピンに富むWIB-801CEを調製し、そのex vivo、in vivo、およびin vitroでの抗血小板作用および抗血栓作用を評価した。

方法:コラーゲンおよびADP誘発性血小板凝集、セロトニン放出、トロンボキサンAに対するWIB-801CEのex vivo効果2(TXA)2) 酵素[シクロオキシゲナーゼ-1(COX-1)、TXA]の産生とそれに伴う活性2シンターゼ(TXAS)]、アラキドン酸(AA)の放出とそれに伴うホスホリパーゼCのリン酸化β3, ホスホリパーゼCγ2または細胞質のホスホリパーゼA2, ラットにおけるマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK) [p38 MAPK、細胞外シグナル制御キナーゼ(ERK)]および血液凝固時間を調べた。マウスにおけるコラーゲン+エピネフリン誘発性急性肺血栓塞栓症および尾部出血時間に対するWIB-801CEのin vivo効果も調査した。ヒト血小板における細胞毒性、フィブリン凝固抑制、RAW264.7細胞における一酸化窒素(NO)産生またはフリーラジカルスカベンジング活性に対するWIB-801CEのin vitro効果を調べた。

結果:コルジセピン強化WIB-801CEはex vivo血小板凝集、TXAを阻害した2血液凝固に影響することなく、コラーゲンおよびADP活性化ラット血小板における産生、AA放出、TXAS活性、セロトニン放出、およびp38 MAPKおよびERK2のリン酸化。さらに、WIB-801CEは、コラーゲン+エピネフリン誘発肺血栓塞栓症マウスモデルに対するin vivo阻害効果を示した。WIB-801CEは、in vitroでのNO産生およびフィブリン血餅退縮を阻害したが、ヒト血小板に対する細胞毒性に影響を及ぼすことなくフリーラジカルスカベンジング活性を上昇させた。

結論:WIB-801CEは、ex vivoおよびin vivoにおいて、コラーゲンおよびADP誘発性血小板活性化ならびにそれに伴う血栓形成を阻害した。これらはTXAのダウンレギュレーションの結果であった2産生とその関連するAA放出およびTXAS活性、p38MAPKおよびERK2の活性化。これらの結果は、WIB‐801CEがin vivoで血小板活性化仲介血栓性疾患を治療する治療的可能性を持つことを示唆する。

出典:「Cordyceps militaris由来のコルジセピン強化WIB-801CEのex vivo、in vivo、およびin vitroでの抗血小板作用および抗血栓作用」インジェ大学 ほか
http://pubmed.jukkou.com/report.php?id=d7ec4d9175cb44af3216adab245230be

この研究では、コルジセピンが生体内でも生体外でも抗血小板作用を発揮し、それにともなって抗血栓作用も有していることがわかりました。つまり、コルジセピンが血小板の活性化による血栓性疾患の治療薬となる可能性が示唆されているのです。

ペットの寿命延長の可能性について

Dahl塩感受性高血圧ラットの生存は、ミトコンドリアおよびオートファジー機能の影響により改善する可能性がある

Dahl塩感受性高血圧ラットの生存は、ミトコンドリアおよびオートファジー機能の影響により改善する可能性がある。

Cordyceps属およびその特定成分であるcordycepinは、複数の健康上の利益および寿命延長の期待に対して多くの注目を集めている。著者らは、大量のコルジセピンを含むCordyceps militaris(CM)が、高塩食により生存期間を∼3月に減らしたDahl塩感受性ラットの生存期間を延長できるかどうかを分析した。これらの生命を短縮したラットの生存は、おそらく脳卒中の影響が最小限に抑えられたために、CMを補充した場合に有意に延長した。次に、これらのラットの高血圧感受性器官、中枢神経系(CNS)、心臓、腎臓および肝臓に対するCMの影響を分析した。CMによる臓器改善の解明を試み、ミトコンドリアとオートファジー機能に特に注目した。CM投与ラットと対照ラットとの比較では、以下の結果が得られた。顕微鏡的には、CNSニューロン、心筋細胞、糸球体足細胞、腎上皮細胞、および肝細胞は全て改善した。しかし、免疫ブロット法および免疫組織化学的解析から、ミトコンドリア関連蛋白質、ATPシンターゼβサブユニット、SIRT3およびSOD2、オートファジー関連蛋白質、LC3‐II/LC3‐I比、カテプシンDの発現はいずれもCNSニューロンで有意に減少したが、他の3臓器の細胞では有意に増加したが、p62の発現は試験した全臓器で減少した。AktおよびmTORの活性は増強されたが、AMPKの活性はCNSで減少し、一方、このようなキナーゼ活性は他の器官では全く逆であった。CMの影響は、ミトコンドリアとオートファジーがそれぞれ中枢神経系で抑制、促進されると考えられるのに対し、ミトコンドリアとオートファジーの両方が他の臓器で活性化されたことから、ミトコンドリアとオートファジーの間で2つの臓器群間で異なる可能性がある。これはおそらく、両臓器における定常的または改善された細胞活性に関係しており、これらのラットの寿命延長につながるかもしれない。

出典:「Dahl塩感受性高血圧ラットの生存は、ミトコンドリアおよびオートファジー機能の影響により改善する可能性がある。」甲子園大学栄養大学細胞生物学研究所 ほか
http://pubmed.jukkou.com/report.php?id=693aefcbb87a57df0f03120325388eee

オートファジー機能とは、栄養状態が悪化した細胞が自身のたんぱく質を分解して再利用し、新しい細胞をつくり出す働きのことです。コルジセピンの影響はミトコンドリアとオートファジーがそれぞれ中枢神経系で抑制、促進されるのに対して、他の臓器では両方が活性化されました。つまり、ミトコンドリアとオートファジーは中枢神経系とそれ以外ではコルジセピンの働きが異なるということです。

この影響で高血圧のラットの生存期間が延長したということは、ペットの寿命延長につながる可能性が期待できます。

 
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